周文育作为开国第一功臣，被封为镇南将军、开府仪同三司、寿昌县公，赐鼓吹一部，位极人臣。
陈朝初建，天下未平。
广州刺史萧勃（梁朝宗室）不服陈霸先，在岭南举兵造反，率军北上，进攻豫章（今江西南昌），声势浩大 。
陈武帝急命周文育为帅，率军讨伐萧勃 。
永定元年（557年），周文育率军南下，兵锋直指萧勃。
萧勃派部将欧阳頠驻军苦竹滩，傅泰据守墌口城，其子萧孜与叛军首领余孝顷在豫章石头城扎营，连营数十里，战舰密布，企图死守。
周文育用兵神速，率军轻装疾进，绕过欧阳頠、傅泰，直扑石头城。
他占据芊韶，切断萧孜、余孝顷与后方联系。
欧阳頠见后路被断，不战自溃，退守泥溪。
周文育分兵追击，生擒欧阳頠、傅泰，随后回师围攻石头城。
萧勃在南康听说前线大败，全军股栗，军心涣散。
部将谭世远斩杀萧勃，欲投降周文育，却被部下所杀。
谭世远的军主夏侯明彻带着萧勃首级，向周文育投降。
萧孜、余孝顷困守石头城，负隅顽抗。
陈武帝派侯安都率军增援周文育。
侯安都夜袭敌舰，火烧叛军水军；周文育率水军正面进攻，侯安都领步骑登岸夹击。
两面夹攻，叛军大败！
萧孜投降，余孝顷逃回新吴。
广州之乱平定，岭南重归陈朝版图。
周文育一战定岭南，威名震动天下，加封都督南豫州诸军事、武威将军、南豫州刺史 。
岭南刚平，西线战火又起。
湘州刺史王琳（梁朝旧将）拥兵十万，割据长江中游，不服从陈朝，还拥立梁朝宗室，与陈武帝分庭抗礼。
永定二年（558年），陈武帝命周文育为南道都督，侯安都为西道都督，联军西征，讨伐王琳 。
两位名将同征武昌，却因互不统属、部下争功，产生矛盾。
大军抵达沌口（今湖北武汉），与王琳大军决战。
王琳用兵老辣，设下埋伏，大破陈军。
周文育、侯安都兵败被俘。
王琳爱惜二人之才，没有杀他们，而是囚禁起来，用长锁链锁在船舱底部。
周文育、侯安都暗中联络旧部，密谋逃跑。
一天，王琳率军前往白水岐，留部下潘纯陀守船。
周文育假意讨好潘纯陀，骗他解开锁链。
锁链一松，周文育暴起发难，夺过潘纯陀的佩刀，将其斩杀。
随后，周文育、侯安都抢了小船，连夜逃回陈朝。
逃回建康后，周文育向陈武帝请罪。
陈武帝大笑：“胜败乃兵家常事，你能安全回来，就是大功！”
下诏不问罪，官复原职，依旧重用。
君臣相知，莫过如此。
永定三年（559年），余孝顷之子余公飏、弟弟余孝劢，在新吴（今江西奉新）再次叛乱，占据栅寨，扰乱江南。
陈武帝再派周文育为主帅，会同周迪、黄法氍，率军讨伐。
豫章内史熊昙朗也率部前来会合。
熊昙朗为人阴险狡诈，首鼠两端，表面归顺陈朝，暗中却想拥兵自重、割据一方。
周文育为人忠厚、推心置腹，对熊昙朗毫无防备，信任有加 。
大军进至金口，余公飏诈降，想趁机活捉周文育。
周文育识破阴谋，将余公飏逮捕，押送建康。
随后，周文育舍舟步行，进据三陂。
王琳派大将曹庆率军增援余孝劢，派常众爱率军与周文育对峙。
战局陷入僵持。
不久，周迪兵败，消息传来，陈军人心浮动 。
熊昙朗见陈军势弱，起了异心——想杀掉周文育，吞并其军，投降王琳，换取富贵 。
监军孙白象看穿熊昙朗阴谋，秘密劝周文育：
“熊昙朗包藏祸心，必反！请大帅先下手为强，诛杀此贼，以绝后患！”
周文育却摇头拒绝：
“我旧兵少，客军多。若杀昙朗，诸军必惊，大事去矣。不如推心抚之，安其心。”
我本部兵马少，盟军多。如果杀了熊昙朗，其他盟军会害怕叛变，仗就没法打了。不如以诚相待、安抚他。
周文育太过忠厚，他以为真心能换真心，却不知豺狼终究是豺狼。
恰在此时，失踪多日的周迪，突然送来一封书信 。
周文育大喜过望——以为周迪没事，战局有救。
他毫无防备，拿着书信，亲自去熊昙朗营中，笑着给熊昙朗看：
“周迪有信来，我军无忧矣！”
熊昙朗心中冷笑：周文育啊周文育，你死到临头，还不自知！